Melvil Poupaud entame sa carrière en 1983, à l'âge de dix ans, dans LA VILLE DES PIRATES de Raoul Ruiz. Cette première performance inaugure une loyale collaboration avec le cinéaste portugais, qu'il retrouve à neuf reprises. En 1989, il est Thomas dans LA FILLE DE 15 ANS de Jacques Doillon, pour lequel il est nommé Meilleur Espoir aux César. En 1992, il est vraiment révélé au grand public par L'AMANT de Jean-Jacques Annaud. En 1993, il joue dans LES GENS NORMAUX N'ONT RIEN D'EXTRAORDINAIRE de Laurence Ferreira Barbosa, et obtient sa seconde nomination aux César en tant que Meilleur Espoir. En 1996, il décroche le rôle principal du CONTE D'ÉTÉ d'Éric Rohmer. Il travaille ensuite avec Graham Guit dans LE CIEL EST À NOUS (1997) et LES KIDNAPPEURS (1998), Benoît Jacquot dans MARIANNE (1997) et François Ozon, pour qui il campe un photographe narcissique cancéreux dans LE TEMPS QUI RESTE en 2005, et qu'il retrouve en 2010 dans LE REFUGE.
En 2003, il tourne dans DIVORCE de James Ivory, avec Kate Hudson et Naomi Watts. En 2006, il réalise MELVIL2, dans lequel il se met en scène, et joue en 2008 dans UN CONTE DE NOËL d'Arnaud Desplechin, SPEED RACER des frères Wachowski, LE CRIME EST NOTRE AFFAIRE de Pascal Thomas et THE BROKEN de Sean Ellis. En 2009 Melvil Poupaud tourne dans la comédie populaire LUCKY LUKE de James Huth, où il interprète Jesse James. En 2010, il tient, dans L'AUTRE MONDE de Gilles Marchand, le rôle du frère sadique de Louise Bourgoin. Melvil Poupaud et son frère Yarol Poupaud, guitariste du groupe français Fédération Française du Funk (FFF) sont à l'origine du groupe Fusion Mud, dont deux albums ont vu le jour. En 2002, Melvil Poupaud sort un album solo intitulé « Un simple appareil ». En 2011, un nouveau groupe, toujours avec son frère, voit le jour : Black minou.
Le Pacte